<h3>陳功</h3><h3>中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院 結(jié)直腸科</h3> <h3>2019 ASCO年會第二天，也就是當(dāng)?shù)貢r間2019年6月1日下午15:00-18:00，結(jié)直腸癌領(lǐng)域迎來了最重要的內(nèi)容-口頭報告，現(xiàn)場全程聽完后，總體感覺是和隔壁老王-火爆的免疫治療相比，腸癌進(jìn)展就是王小二過年，一年不如一年啊。連夜整理了一下主要數(shù)據(jù)，并說說自己的感想，以肆讀者，不當(dāng)之處，請大家一起討論。</h3><h3><br /></h3><h3>如下所述，一共交流了8項研究：</h3><h3>1. 摘要3500: 高風(fēng)險II 期和III 期結(jié)腸癌患者FOLFOX 或CAPOX 輔助治療3 個月vs 6 個月：希臘腫瘤學(xué)研究組（HORG）IDEA 項目研究結(jié)果（Three versus six months adjuvant FOLFOX or CAPOX for high risk stage II and stage III colon cancer patients: The efficacy results of Hellenic Oncology Research Group (HORG) participation to the International Duration uation of Adjuvant chemotherapy (IDEA) project.）<br /></h3><h3>2. 摘要3501: 高危Ⅱ期結(jié)直腸癌患者含奧沙利鉑輔助治療3 個月vs 6 個月的4 項隨機(jī)臨床研究的前瞻性匯總分析（Prospective pooled analysis of four randomized trials investigating duration of adjuvant (adj) oxaliplatin-based therapy (3 vs 6 months {m}) for patients (pts) with high-risk stage II colorectal cancer (CC)）<br /></h3><h3>3. 摘要3502: 重新評估無病生存（DFS）vs 總生存（OS）作為結(jié)腸癌輔助化療+/-生物治療臨床研究的終點：基于Accent 數(shù)據(jù)庫18886 例患者所做的替代指標(biāo)分析的更新結(jié)果（Re-uating disease-free survival (DFS) as an endpoint versus overall survival (OS) in adjuvant colon cancer (CC) trials with chemotherapy +/- biologics: An updated surrogacy analysis based on 18,886 patients (pts) from the Accent database.）<br /></h3><h3>4. 摘要3503: MOSAIC 研究中結(jié)腸癌分子標(biāo)簽與患者預(yù)后和奧沙利鉑療效預(yù)測的相關(guān)性(Association of colon cancer (CC) molecular signatures with prognosis and oxaliplatin prediction-benefit in the MOSAIC Trial (Multicenter International Study of Oxaliplatin/ 5FU-LV in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer))<br /></h3><h3>5. 摘要號3504: FOxTROT：一項在1052 例結(jié)腸癌患者中評估新輔助化療的國際多中心隨機(jī)對照臨床研究（FOxTROT: an international randomised controlled trial in 1052 patients (pts) uating neoadjuvant chemotherapy (NAC) for colon cancer）<br /></h3><h3>6. 摘要號3505: NRG-GI002：一項局部晚期直腸癌全程新輔助治療的Ⅱ期臨床研究平臺首個試驗組的初始結(jié)果（NRG-GI002: A phase II clinical trial platform using total neoadjuvant therapy （TNT） in locally advanced rectal cancer（LARC）First experimental arm （EA） initial results）<br /></h3><h3>7. 摘要號3507: 比較FOLFOX＋貝伐珠單抗vs FOLFOXIRI+貝伐珠單抗一線治療基線循環(huán)腫瘤細(xì)胞≥3 個的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的隨機(jī)Ⅲ臨床研究（Randomized phase III study comparing FOLFOX+bevacizumab versus FOLFOXIRI+bevacizumab（BEV） as 1st line treatment in patients with metastatic colorectal cancer （mCRC） with ≥3 baseline circulating tumor cells （bCTCs）<br /></h3><h3>8. 摘要號3508: 不可切除mCRC 一線和二線治療策略TRIBE2 Ⅲ期隨機(jī)研究的更新結(jié)果（Updated results of TRIBE2, a phase III, randomized strategy study by GONO in the first- and second-line treatment of unresectable mCRC.）<br /></h3><h3> </h3><h3>由上可見，這8個研究分屬三個領(lǐng)域：</h3><h3><br /></h3><h3>1.早期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療相關(guān)研究（IDEA系列的HORG、高危II期，MOSAIC分子標(biāo)簽，ACCENT數(shù)據(jù)庫）</h3><h3>2.早期疾病術(shù)前新輔助治療研究（局晚結(jié)腸癌的FOxTROT，局晚直腸癌的NRG-GI002 TNT）<br /></h3><h3>3.mCRC一線強(qiáng)烈治療研究（VISNU-1、TRIBE-2）<br /></h3><h3><br /></h3><h3>針對上述三個領(lǐng)域，大會議程分別設(shè)置了三個討論話題：<br /></h3><h3><br /></h3><h3>討論1-輔助化療: 最大化療效，最小化毒性，盡快得到研究結(jié)果（Adjuvant Therapy: Maximizing Benefit, Minimizing Toxicity, Getting Answers Sooner）;</h3><h3><br /></h3><h3>討論2-新輔助治療: 腫瘤內(nèi)科應(yīng)該先行嗎？（Neoadjuvant Therapy: Should Medical Oncologists Go First?）</h3><h3><br /></h3><h3>討論3-轉(zhuǎn)移性疾病: 我們能在最壞的領(lǐng)域中做得更好嗎？（Metastatic Disease: Can We Do Better With the Worst?）</h3><h3><br /></h3><h3>讓我們來看看詳細(xì)內(nèi)容：</h3> <h1><b style="color: rgb(57, 181, 74);">第一部分：早期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療相關(guān)研究</b></h1> <h1><b style="color: rgb(22, 126, 251);">1. 摘要3500-IDEA子試驗希臘HORG研究</b></h1> <h3>作為全球IDEA研究的一個子試驗，希臘HORG研究2009 年5 月至2015 年10 月期間共納入1121 名患者，413 名為高危Ⅱ期，708 名為Ⅲ期，隨機(jī)分為FOLFOX/ CAPOX輔助化療3個月 和6個月 組。主要研究終點為3 年DFS。一般情況、分期參數(shù)看兩組均相當(dāng)均衡。中位隨訪67 個月（38~126 個月）。</h3> <h3>不出意外，3個月治療組的神經(jīng)毒性顯著減少，不管是治療中的最嚴(yán)重毒性（3/4度6%vs 21%,p=0.004），還是末次隨訪時殘留的3度毒性（0.2% vs 1.1%, p<0.001）。</h3> <h3>主要終點3年DFS，從分期角度看，不管是總體ITT人群（77.2% vs 77.9%, HR=1.05, 95%CI 0.61-1.55, 非劣效p=0.647），還是高危II期（82.7% vs 83.4%, HR=1.05, 95%CI 0.68-1.63, 非劣效p=0.829）、III期（72.9% vs 74.1%, HR=1.06, 95%CI 0.81-1.42, 非劣效p=0.622）兩個亞組，試驗結(jié)果均為陰性，未能證明3個月與6個月輔助化療的非劣效性（95%CI上限均跨過預(yù)設(shè)的1.20）。</h3> <h3>和IDEA結(jié)果一致，方案選擇與療效有關(guān)，選擇FOLFOX時，數(shù)值上看3個月療效要差于6個月；而選擇CAPOX時，這種差異要明顯縮小，但統(tǒng)計學(xué)上均未能證明3個月對6個月的非劣效性，也未能證明劣效性。</h3><h3><br /></h3><h3>研究結(jié)論認(rèn)為，HORG研究雖然為陰性結(jié)果，但結(jié)果與全球IDEA 研究的結(jié)果一致。</h3> <h3><b style="color: rgb(237, 35, 8);">解讀：</b></h3><h3><b style="color: rgb(237, 35, 8);"><br /></b></h3><h3>作為全球IDEA研究中樣本量最小的子研究，希臘HORG研究并未帶來更多的新發(fā)現(xiàn)，要不是沒有更好的研究，估計學(xué)術(shù)委員會也不會將其選入口頭報告。HORG研究中III期疾病數(shù)據(jù)的發(fā)現(xiàn)總體上與全球IDEA研究結(jié)果是一致的，應(yīng)該納入IDEA一起來解讀并指導(dǎo)臨床實踐，那就是要擯棄以前將III期結(jié)腸癌一刀切的做法，轉(zhuǎn)而實施"根據(jù)疾病危險度分層，結(jié)合具體化療方案，考慮患者耐受性及主觀治療意愿的個體化輔助化療策略"。本次HORG研究最大的貢獻(xiàn)在高危II期患者的數(shù)據(jù)，詳見后續(xù)分析。</h3><h3><b style="color: rgb(237, 35, 8);"><br /></b></h3><h3><br /></h3> <h1><span style="color: rgb(22, 126, 251);"><b> <br /></b><b>2. 摘要3501:全球IDEA研究的高危II期亞組分析</b></span></h1> <h3>2017年ASCO后風(fēng)靡全球并于2018年發(fā)表在NEJM的IDEA研究，之前報道的是專門針對III期12834例結(jié)腸癌的數(shù)據(jù)，6個子研究中共有4個研究納入了部分高危II期（采用ASCO、NCCN、ESMO指南普遍達(dá)成共識的標(biāo)準(zhǔn)）結(jié)腸癌群體。</h3> <h3>統(tǒng)計學(xué)考量與III期疾病的IDEA有所不同，非劣效性HR邊界設(shè)為1.2，且為80%CI而不是95%。</h3> <h3>一個入組3273 例患者，1254 例為FOLFOX，2019 例為CAPOX。中位隨訪60.2 個月，共552 例事件。患者基線特征中T4、分化差等因素很不平衡（均為高危因素）。</h3> <h3>治療毒性（總體毒性、神經(jīng)毒性、腹瀉）3個月組明顯減少。</h3> <h3>ITT人群的主要終點3年DFS為陰性結(jié)果（80.7% vs 84.0%，HR=1.17,80%CI：</h3><h3>1.05~1.31，非劣效性檢驗p=0.3851）。</h3> <h3>和III期IDEA結(jié)果一樣，方案的選擇與療效有關(guān)。CAPOX 方案3年DFS分別為81.7% vs 82.0%, HR=1.018; FOLFOX方案則為79.2% vs 86.5%, HR= 1.408; 方案間交互作用檢驗P=0.07，說明方案選擇與療效存在明顯關(guān)系（盡管療效差異無統(tǒng)計學(xué)顯著性）。</h3> <h3>研究結(jié)論認(rèn)為對于高危II期結(jié)腸癌，3/6個月輔助化療的總體非劣效性未能證實，但3個月治療組明顯減少毒性，而且方案選擇與療效明顯相關(guān)：選擇CAPOX方案是強(qiáng)烈提示3個月非劣效于6個月，選擇FOLFOX是強(qiáng)烈提示3個月劣效于6個月。</h3> <h1><b style="color: rgb(237, 35, 8);">解讀：</b></h1> <h3>2019ASCO對臨床實踐可能帶來影響的輔助化療研究中，最有價值的應(yīng)該是IDEA的高危II期亞組研究。</h3><h3>從前瞻性研究的角度看，MOSAIC研究是IDEA之前唯一一個輔助化療研究，前瞻性設(shè)計了高危II期亞組，并發(fā)現(xiàn)高危II期患者從奧沙利鉑的5年DFS獲益和III期患者一樣，達(dá)到7.7%。從此國內(nèi)外各大指南，包括NCCN、ESMO及CSCO不但推薦高危II期要接受輔助化療，而且均推薦含奧沙利鉑的方案化療，唯一的證據(jù)即來源于MOSAIC的這個亞組分析。</h3><h3>2017年IDEA研究公布III期疾病的結(jié)果后，使得該群體患者的輔助化療策略逐漸明朗，但由于未披露高危II期的結(jié)果，給臨床治療帶來了很大的困擾。本次結(jié)果的公布，對臨床實踐幫助很大，簡而言之，還是可以按照III期疾病來治療高危II期患者：方案與療效相關(guān)，選擇CAPOX方案時，3個月療程與6個月非劣效，而選擇FOLFOX時，3個月劣效于6個月。</h3> <h3>但也要注意到，在II期疾病的診斷中，最重要的是T分期，也即T3/T4的區(qū)分，相較于其他高危II期的因素，T4的甄別是最重要也最有爭議的。在IDEA系列研究中，對于T4的比例差別非常巨大，四個研究分別是14%（HORG）、24%（TOSCA）、36%（ACHIEVE2）、50%（SCOT），那么，這是不同國家入組人群中T4腫瘤的自然分布差別嗎？正如討論嘉賓所擔(dān)憂的一樣，這里面恐怕最值得擔(dān)憂的是臨床實踐中不同病理醫(yī)生對于T3/T4的判讀標(biāo)準(zhǔn)問題，尤其是T3與T4a的差別，本來就在于腫瘤是否突破漿膜的區(qū)別，顯微鏡下也許這種差別是很細(xì)微的，這在筆者單位的病理報告中也是存在很明顯的差別。事實上，在IDEA III期疾病數(shù)據(jù)中，6個研究中T4的差異也是最大的（TOSCA研究最低，12%；而最高的SCOT和ACHIEVE2研究則分別大29%和28%）。而在另外一個高危因素"低分化/高級別腫瘤"判讀上也存在類似的研究間巨大差異：39%，22%，57%，12%。</h3><h3>這些信息提醒我們，在判讀II期危險度時，會存在主觀差異。值得尋找其他更加客觀的指標(biāo)。</h3> <h1><b style="color: rgb(22, 126, 251);">3. MOSAIC研究再分析：通過基因簽名甄別不能從奧沙利鉑獲益的群體</b></h1> <h3>該研究旨在利用奧沙利鉑在III期結(jié)腸癌輔助化療的關(guān)鍵試驗MOSAIC的患者標(biāo)本重新進(jìn)行基因分析，探索不同基因亞型與療效的關(guān)系，試圖甄別那些能/不能從奧沙利鉑輔助化療獲益的群體。</h3><h3><br /></h3><h3>所檢測的基因簽名主要包括分子分型（CRCA分型、CMS分型），以及RPS（重組效能評分）。同源重組（HR）可以修復(fù)雙鏈DNA的斷裂，增加對干擾DNA復(fù)制病變的耐受性。RPS用于定量反應(yīng)HR效能。主要檢測四個與DNA修復(fù)有關(guān)的基因表達(dá)水平：RIF1，XRCC5，PARPBP，RAD51。這些基因的高表達(dá)代表低RPS，意示著對化療敏感，反之，基因低表達(dá)代表高RPS，意示著治療耐藥。</h3> <h3>結(jié)果表明Ⅲ期結(jié)腸癌中，干細(xì)胞樣亞型預(yù)后極差（與其他亞型相比的HR=1.562，P＜0.001＝，且無法從奧沙利鉑獲益（HR=0.953，p=0.796）;</h3> <h3>低RPS 患者能從奧沙利鉑顯著獲益（HR=0.666，P=0.033），而高RPS</h3><h3>患者不能獲益（HR=1.185，P=0.32），且二者有顯著的相互作用（P=0.025）</h3> <h3>僅有那些非干細(xì)胞型且低RPS患者才能從奧沙利鉑輔助化療里獲益（HR=0.615， p=0.042）。通過分子亞型分析及RPS，可能有助于甄別III期結(jié)腸癌中能從奧沙利鉑獲益的人群。</h3> <h1><b style="color: rgb(237, 35, 8);">解讀：</b></h1><h1><b style="color: rgb(237, 35, 8);"><br /></b></h1><h3>MOSAIC的這個事后檢測分析，是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在結(jié)腸癌輔助化療領(lǐng)域的一個具體體現(xiàn)，那就是甄別不同獲益的群體，打破既往那種"所有患者同一模式治療"（one fits all）的陳舊格局，實施個體化精準(zhǔn)治療。只是，同以往的分子分型（CMS）、免疫評分（IS）等手段一樣，臨床價值已經(jīng)得到充分論證，但鑒于技術(shù)的復(fù)雜性、高成本性，何時能在臨床實踐中應(yīng)用，這是個最大的問題。不管是CMS還是IS，迄今為止均尚未能在臨床實踐中常規(guī)開展。相信MOSAIC研究驗證的RPS也會面臨如此問題</h3>