mMDT腹部群《腫瘤的血管在增強(qiáng)中的影響》

王金財(cái)

2020.05.28晚讀整理（感謝原創(chuàng)鄭道練老師） 鄭氏刀刀: 今晚我主要講的是腫瘤的血管在增強(qiáng)中的影響，但是沒有涉及造影劑的特性，細(xì)胞外間隙等內(nèi)容 我們先了解一下造影劑在我們體內(nèi)是怎么循環(huán)的 1、注射器——注射靜脈、上腔靜脈——心房心室——主動(dòng)脈——器官或病變供血?jiǎng)用}——毛細(xì)血管（動(dòng)脈端）——細(xì)胞外間隙——毛細(xì)血管（靜脈端）——引流靜脈——大靜脈、心房心室——再循環(huán) 增強(qiáng)是毛細(xì)血管+細(xì)胞外間隙造影劑的填充，其中大部分腫瘤是以細(xì)胞外間隙內(nèi)的造影劑填充為主體現(xiàn)強(qiáng)化，少部分腫瘤是以毛細(xì)血管內(nèi)造影劑填充體現(xiàn)增強(qiáng)的，比如血管瘤 除了以上的路徑，還有 2、供血?jiǎng)用}——毛細(xì)血管動(dòng)脈端——毛細(xì)血管靜脈端——引流靜脈/供血?jiǎng)用}——血竇——引流靜脈（部分造影劑可不經(jīng)細(xì)胞外間隙，直接在血管內(nèi)流通） 3、肝臟特異性造影劑：肝動(dòng)脈/門靜脈—肝竇—肝細(xì)胞間隙——肝細(xì)胞內(nèi)——膽小管——膽管 4、造影劑排泄：經(jīng)腎臟、腸道、膽道等 <div>造影劑先是在血管內(nèi)走，隨著血液，然后在毛細(xì)血管進(jìn)行細(xì)胞外交換，滲透到細(xì)胞外間隙（跟血管內(nèi)外物質(zhì)交換差不多），再從細(xì)胞外間隙，回到毛細(xì)血管，再到引流靜脈</div> 這其中涉及毛細(xì)血管的通透性：包括血管靜水壓，血管內(nèi)膠體滲透壓，組織液膠體滲透壓，造影劑濃度等。造影劑濃度的變化大致跟滲透壓一致，有些區(qū)別，但是差不了太多 通透性越大，造影劑滲透越順利、越多，同時(shí)回到毛細(xì)血管內(nèi)也會(huì)比較順利 因此，我們有必要認(rèn)識(shí)一下毛細(xì)血管了 我們體內(nèi)的毛細(xì)血管由一層內(nèi)皮細(xì)胞、血管周細(xì)胞和基膜組成，很薄，薄到血管內(nèi)外的物質(zhì)可以相互交換，分為三類：有孔毛細(xì)血管，連續(xù)毛細(xì)血管（無孔），血竇/竇狀毛細(xì)血管 連續(xù)毛細(xì)血管：無孔，細(xì)胞間有緊密連接，基膜完整，吞飲小泡較多，分布在肺、中樞神經(jīng)，睪丸等 連續(xù)毛細(xì)血管通透性是最差的，造影劑都不那么容易滲透 在肺內(nèi)，連續(xù)毛細(xì)血管可以防止血管內(nèi)液體過多滲出間質(zhì)，以免影響氣體交換 在腦內(nèi)，與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞組成“血腦屏障”，可以防止藥物、抗體抗原復(fù)合物進(jìn)入腦內(nèi) 在睪丸，與生精細(xì)胞組成“血睪屏障”，防止精子抗原物質(zhì)溢出到生精小管外而發(fā)生自體免疫反應(yīng) 有孔毛細(xì)血管：有窗孔，允許中小分子通過；吞飲小泡相對(duì)較少；多分布于胃腸道、部分內(nèi)分泌腺、腎小球等，有利于毛細(xì)血管內(nèi)外各種物質(zhì)的交換；有孔毛細(xì)血管通透性就比較高了，造影劑進(jìn)出血管內(nèi)外相對(duì)容易 血竇：細(xì)胞間隙寬，內(nèi)皮細(xì)胞不規(guī)則，基膜不完整，大分子物質(zhì)容易進(jìn)出，分布于肝脾等。 血竇對(duì)造影劑基本沒有限制，可以說進(jìn)出自如 這是肝組織病理圖，黑色箭頭指的就是肝竇了，就是白色的那些，里面還有很多紅點(diǎn)點(diǎn)，那是紅細(xì)胞 肝竇很寬，幾乎跟肝索（肝細(xì)胞組成索條樣結(jié)構(gòu)）差不多，可以同時(shí)容納許多紅細(xì)胞。而普通的毛細(xì)血管只能允許一個(gè)紅細(xì)胞通過 這是脾臟病理圖，白色箭頭指的是脾竇，一樣很寬敞，能容大很多紅細(xì)胞 我們正常機(jī)體的毛細(xì)血管就是以上三種 那腫瘤是否也是這樣的呢？ 答案肯定是否定的，不是這樣，或者說不只是這樣 這是腎嗜酸細(xì)胞瘤的病理圖 中央是我畫的分隔線，看右邊，細(xì)胞間的毛細(xì)血管很窄（黑色箭頭），左邊的毛細(xì)血管卻很寬（藍(lán)色箭頭） 明顯不一致，有寬有窄，為什么會(huì)這樣呢？ 我們從它們血管形成過程去剖析它 腫瘤血管的發(fā)生，跟正常組織不太一樣，主要由以下幾種過程 1、血管發(fā)生：循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC，可以分化為內(nèi)皮細(xì)胞得血細(xì)胞），遷徙、聚集，相互連接形成早期原始的血管結(jié)構(gòu)，在VEGF的作用下分化為內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞再進(jìn)一步分化、管腔化、基底膜至血管壁的形成。 2、血管生成：已存在的毛細(xì)血管和毛細(xì)血管后微靜脈以出芽方式發(fā)展出來的新生血管。 以上兩種發(fā)生也是我們正常組織形成血管的主要的機(jī)制 在腫瘤里當(dāng)然也可以啦 3、血管生成擬態(tài)：一種不依賴內(nèi)皮細(xì)胞的腫瘤內(nèi)血管生成模式，常見于高度侵襲性腫瘤細(xì)胞通過自身變形和基質(zhì)重塑產(chǎn)生血管樣通道而達(dá)到自身血液供應(yīng)的方式。這種通道沒有內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋，通道外周是一層基底膜。 這種叫自給自足，自己用自己的細(xì)胞生成血管內(nèi)樣結(jié)構(gòu) 4、套入式血管生成：不需要內(nèi)皮細(xì)胞出芽，而是在已有的血管腔內(nèi)形成大量的跨血管組織微柱使毛細(xì)血管在自身基礎(chǔ)上擴(kuò)張，導(dǎo)致原有血管腔的分隔和新生血管的形成。小的腫瘤生長以芽生式血管生成作為血管生成的主要方式，而后期大的腫瘤則以套入式血管生成作為主要方式，因?yàn)樘兹胧窖苌赡芸焖僭黾友艿拿芏取?lt;br> 我們要知道，腫瘤在后期，體積大、生長快速的時(shí)候，是以這種方式為主的，因?yàn)榭?，“快餐式”的血管生?lt;br> 5、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和癌相關(guān)成纖維細(xì)胞在血管生成中起到至關(guān)重要的作用，可以旁分泌VEGF和FGF，促進(jìn)血管生成。這兩種細(xì)胞幾乎在所有的腫瘤里都有，從中樞神經(jīng)到骨肌到泌尿生殖系統(tǒng)的腫瘤。把腫瘤當(dāng)做一所學(xué)校的話，這兩種細(xì)胞就是扮演輔導(dǎo)員跟班主任的角色了。 所以腫瘤血管的形成過程是一種失去正?？刂频臒o序狀態(tài)，與正常血管相比，腫瘤血管在細(xì)胞組成、組織結(jié)構(gòu)及功能特點(diǎn)均有所不同。腫瘤血管表現(xiàn)為高度無序、迂曲、膨脹、粗細(xì)不勻、分支過多等，導(dǎo)致血流的紊亂、缺氧及酸性物質(zhì)的堆積區(qū)的形成。腫瘤血管缺乏完整血管的周邊細(xì)胞，使其氧濃度或激素濃度改變的承受力降低。 又如腫瘤血管壁并非由單一的內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成，腫瘤細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞間，腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間均可以形成血管壁內(nèi)層細(xì)胞，形成馬賽克樣血管。 腫瘤血管有大量的血管盲端、動(dòng)靜脈短路及血管的膨出等，導(dǎo)致滲出增加及組織間高壓。這張表格COPY的，概括了正常血管和腫瘤血管的區(qū)別 所以，血管壁這些特點(diǎn)使得腫瘤細(xì)胞不需經(jīng)過復(fù)雜的侵襲性過程就可以進(jìn)入血流，并在遠(yuǎn)處部位發(fā)生轉(zhuǎn)移灶。 淋巴轉(zhuǎn)移也是類似的道理，先形成淋巴管，再侵犯、轉(zhuǎn)移 這張圖是為了說明，造影劑是從毛細(xì)血管滲透到細(xì)胞間隙，再從毛細(xì)血管回收 換句話說，毛細(xì)血管既是細(xì)胞外間隙的入口，也是出口 那血管是如何影響腫瘤的強(qiáng)化呢？ 從密度、血管腔寬度、管壁厚度、管壁通透性、血管走行等方面影響這幅圖應(yīng)該不難理解 一支動(dòng)脈可以發(fā)出N條毛細(xì)血管，動(dòng)脈越多，按理毛細(xì)血管也會(huì)越多我們看，毛細(xì)血管越密（單位體積的腫瘤里血管越多），是不是入口越多了呀 入口多了：1、造影劑流通到細(xì)胞外間隙就會(huì)越多，強(qiáng)化越明顯。2、造影劑進(jìn)入細(xì)胞外間隙就會(huì)越快，快進(jìn) 出口越多了：造影劑從細(xì)胞外間隙回流到血管內(nèi)也會(huì)越快 打一管15ml的造影劑，循環(huán)幾次就會(huì)排出去吧，所以造影劑量基本一定的情況下，不考慮其他因素，血管密，是腫瘤快進(jìn)快出的基礎(chǔ)。當(dāng)然我們還得考慮細(xì)胞外間隙的寬窄，血管走行，這里我們單獨(dú)提，是這個(gè)道理 反過來：血管越少，入口少，出口也少，就相對(duì)慢進(jìn)慢出吧 簡單用示意圖再來認(rèn)識(shí)一下，A是造影劑的入口，B是出口 就是毛細(xì)血管動(dòng)脈端和靜脈端 現(xiàn)在，在A管注入一管造影劑 造影劑會(huì)從A管跑到細(xì)胞外間隙里 OK，此時(shí)細(xì)胞外間隙全是造影劑，造影劑也打完了 是不是，造影劑就要從B管出來啦 是的，肯定會(huì)出來，不會(huì)一直滯留在細(xì)胞外間隙，當(dāng)然速度會(huì)不一樣，主要受細(xì)胞外間隙的寬窄、走行、粘附性等有關(guān)，這里我們不考慮 循環(huán)幾次就沒了，全從腸道、泌尿系、膽道排出來了 這例很簡化了，造影劑在我們體內(nèi)流通不可能這么簡單，但是大概能說明問題比如，造影劑從一根毛細(xì)血管跑到細(xì)胞間隙，可以從另一個(gè)出來，只要你符合濃度差、滲透壓差就可以了，不一定要等細(xì)胞外間隙全填滿了造影劑，才會(huì)回流到靜脈 所以像血管瘤，還只是動(dòng)脈期邊緣強(qiáng)化呢，有的引流靜脈就顯影了 這里我們也不考慮，就單獨(dú)拿出來說，不然容易亂 回過頭來，A管越多，是不是造影劑進(jìn)入越多（多一根血管，造影劑量也會(huì)跟著多，就是多一根針管） 腫瘤血管越多，造影劑通過也會(huì)越多，只是其它地方（比如肝臟，胃腸道）相對(duì)會(huì)少一些吧，但是對(duì)于全身這么多血管來講，就是九牛一毛，基本沒影響 所以血管密度高，強(qiáng)化會(huì)明顯，也會(huì)相對(duì)快進(jìn)快出吧那粗細(xì)也是很好理解的，動(dòng)脈越粗，能發(fā)出的毛細(xì)血管一般也會(huì)越多，也會(huì)明顯強(qiáng)化，相對(duì)快進(jìn)快出 這里再說一下，強(qiáng)化程度跟方式是造影劑特性、血管特性、細(xì)胞外間隙特性、還跟打藥速率及量共同影響的，這里是把其他因素一致化了，所以各位老師不用糾結(jié)，為啥有的血管多，是慢進(jìn)慢出的 然后說一下血管壁的厚度 同樣粗細(xì)的動(dòng)脈，管壁厚的血管腔會(huì)相對(duì)窄吧，速度會(huì)相對(duì)慢，有些老師會(huì)通過物理公式計(jì)算：壓力不變的情況下，管腔越細(xì)，流速會(huì)越快，那流量就不會(huì)變。 這是不對(duì)的，壓力不可能不變，因?yàn)椴恢贿@根血管呢，你細(xì)了，粗的血管相對(duì)壓力會(huì)變大，粗的造影劑流通就會(huì)多一些 比如一個(gè)浴盆有兩根水管，打開一個(gè)水龍頭，水會(huì)很急，打開另一個(gè)水龍頭，那根水龍頭就會(huì)變慢。 壓力會(huì)分擔(dān)，當(dāng)然前提是這兩根水龍頭是一根水管接的 動(dòng)脈是一步步分級(jí)到毛細(xì)血管的，管壁逐漸變細(xì)，平滑肌細(xì)胞逐漸少，直至沒有。 厚壁血管，平滑肌層厚，要想分級(jí)到毛細(xì)血管（無平滑?。?，就要分出更多級(jí)，造影劑走的道路會(huì)越多，相對(duì)會(huì)慢一些 接著我們討論血管通透性 這是血腦屏障示意圖，造影劑幾乎沒法穿過血腦屏障 但是也不用擔(dān)心是否也會(huì)影像血管內(nèi)外物質(zhì)交換，因?yàn)橄馩2，CO2是可以直接穿過胞體的，葡萄糖、氨基酸一類，細(xì)胞膜也是有轉(zhuǎn)運(yùn)體的，可以交換，但是卻沒有造影劑的交換體 這例少突，II級(jí)，彌漫性生長，但是級(jí)別低，惡性度不高，還沒有破壞血腦屏障，因此，造影劑沒能進(jìn)入組織間隙，強(qiáng)化就不明顯 這例II級(jí)彌漫性，同樣的道理 這例是幕上毛星，相對(duì)少見，強(qiáng)化很明顯 級(jí)別低，應(yīng)該還沒有能力破壞血腦屏障才對(duì)，為何強(qiáng)化還這么明顯呢 看它的病理圖，能猜個(gè)半分 綠色剪頭是血管，毛細(xì)血管粗細(xì)不均，原因前面講過了，黑色箭頭指的是血管的兩個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞，離的很寬 內(nèi)皮細(xì)胞隔的遠(yuǎn)，是有孔內(nèi)皮細(xì)胞的特點(diǎn)，內(nèi)皮細(xì)胞連接的地方薄，有孔，同時(shí)細(xì)胞間隙也相對(duì)寬 可惜沒有電子顯微鏡，不然應(yīng)該可以看的清楚 有孔毛細(xì)血管通透性高，造影劑相對(duì)進(jìn)出畢竟自由，也就沒有血腦屏障存在 我們?cè)谕ㄟ^兩個(gè)病例認(rèn)識(shí)一下 這個(gè)是透明細(xì)胞癌，大家都很熟悉，明顯強(qiáng)化，快進(jìn)快出 紅色的全是紅細(xì)胞，密密麻麻：細(xì)胞間毛細(xì)血管極為豐富，通透性也高這例嫌色細(xì)胞癌，車輻樣疤痕樣結(jié)構(gòu)，放射樣血管影，是它的一部分特色 強(qiáng)化比較明顯，峰期在動(dòng)脈期，我們見多的是相對(duì)乏血供，峰期在靜脈期的嫌色，主要原因就是血管相對(duì)多，強(qiáng)化明顯了，也快進(jìn)快出了，只是偏少見一點(diǎn)而已這不是透明細(xì)胞癌，胞漿還是有很多嗜酸性顆粒的，但是胞漿也比較亮，嗜酸細(xì)胞型的嫌色胞漿都是紅染嗜酸的 血管就沒有透明多了吧 所以強(qiáng)化相對(duì)弱的，如果能早期攝取圖像，透明肯定強(qiáng)化的更快 這例是I型乳頭狀細(xì)胞癌，典型的延遲微弱強(qiáng)化 看病理圖就知道了，纖維血管里的血管很少且窄，所以也只有少量的造影劑通過血管滲透到細(xì)胞外間隙里 我們?cè)倭私庖幌赂闻K 肝臟是雙重血供，25%的肝動(dòng)脈供血，75%的門靜脈供血，所以它的強(qiáng)化比較特殊 造影劑：1/4肝動(dòng)脈+3/4門靜脈——肝竇——肝靜脈，一部分造影劑流到肝細(xì)胞間隙 肝竇的寬度是遠(yuǎn)高于肝細(xì)胞間隙的，我們從病理圖上能明顯看到肝竇，但是基本看不到細(xì)胞外間隙 所以肝臟強(qiáng)化主要靠的是肝竇內(nèi)造影劑的填充，少部分是因?yàn)榧?xì)胞間的間隙 1/4肝動(dòng)脈+3/4門靜脈的血液流向肝竇內(nèi)，肝竇內(nèi)的血液一部分經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞間隙流向肝細(xì)胞間隙，供應(yīng)肝細(xì)胞營養(yǎng)，一部分流向中央靜脈，再回流到肝靜脈；而肝細(xì)胞間隙內(nèi)的血液經(jīng)過物質(zhì)交換后還會(huì)回流至肝竇，再回流至中央靜脈—肝靜脈。 動(dòng)脈期：造影劑經(jīng)肝動(dòng)脈流到肝竇內(nèi)，但是被大量的門靜脈稀釋掉，所以動(dòng)脈期強(qiáng)化較弱。 門脈期：<div>1、肝竇內(nèi)肝動(dòng)脈來的造影劑部分回流到肝靜脈，部分滯留在肝竇及肝細(xì)胞間隙</div><div>2、門靜脈來的造影劑大量填充在肝竇內(nèi)，但是門靜脈造影劑濃度明顯低于肝動(dòng)脈（因?yàn)榻?jīng)胃腸道稀釋后，造影劑濃度大量稀釋） </div> 所以門脈期的增強(qiáng)雖然最明顯，但是也遠(yuǎn)沒有達(dá)到動(dòng)脈期三倍那么多 肝動(dòng)脈繼續(xù)提供造影劑，濃度大量減低，會(huì)循環(huán)后回心的少量造影劑；體內(nèi)造影劑會(huì)不斷回流至心臟，再泵出去，反復(fù)循環(huán)幾次，但是這個(gè)過程，大量造影劑經(jīng)腎臟、腸道排泄出去。因此肝臟內(nèi)的造影劑隨時(shí)間延長，不斷流失，直至全部排出； 特異性造影劑：造影劑流經(jīng)細(xì)胞外間隙時(shí)，一小部分造影劑會(huì)經(jīng)肝細(xì)胞特異的轉(zhuǎn)運(yùn)體被攝取到肝細(xì)胞內(nèi)（細(xì)胞強(qiáng)化），肝細(xì)胞再將造影劑排泄到毛細(xì)膽管—細(xì)膽管—小膽管—膽管—肝外膽管—膽囊/腸道。特異期的強(qiáng)化就主要靠細(xì)胞內(nèi)的造影劑了，但是強(qiáng)化肯定不如前面，這里是做了灰階處理，所以看起來很亮，實(shí)際沒這么亮 再說一下血管瘤 血管瘤里面大量的竇狀的毛細(xì)血管樣結(jié)構(gòu)，能填充的造影劑也是非常多的，所以強(qiáng)化非常明顯 但是為什么是漸進(jìn)性延遲強(qiáng)化呢，不是說血管越多，會(huì)快進(jìn)快出嗎 我們看看這張病理圖，血竇是否很扭曲，像不像迷宮一樣 血管從外進(jìn)入，分級(jí)成毛細(xì)血管，造影劑早期會(huì)在邊緣先進(jìn)入，但是竇腔太過扭曲了，造影劑不能一下子就去填進(jìn)去，只能慢慢一步步滲透，同時(shí)寬大的竇腔也容易滯留造影劑 但是還是會(huì)有一部分造影劑會(huì)從靜脈流出 所以有的血管瘤雖然漸進(jìn)性強(qiáng)化，但是延遲期強(qiáng)化程度不如動(dòng)脈期那么亮 小的還行，在打藥十幾秒以后，可以近乎全部強(qiáng)化 但是如果拆分成幾秒，也是漸進(jìn)性強(qiáng)化的 大了就比較困難，就要一步步滲透了，漸進(jìn)性強(qiáng)化了 因此這里就涉及血管另一些因素，毛細(xì)血管的走行、扭曲度和寬度的問題了 光是血管因素，就這么復(fù)雜了 好了，今晚的課就到這例了。很多個(gè)人見解，各位老師參考就好。<div> </div><div style="text-align: center;">END</div>

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