<p class="ql-block"> 激素受體陽性乳腺癌占所有乳腺癌的<b style="color:rgb(237, 35, 8);">60-75%</b>，內分泌治療是這類患者最重要的治療方式，它可以降低患者的復發(fā)死亡風險，提高生存時間。隨著內分泌治療的應用，<b style="color:rgb(237, 35, 8);">25-30%</b>的患者會出現(xiàn)內分泌耐藥，導致治療失敗，發(fā)展為晚期乳腺癌。</p><p class="ql-block"> 然而大多數(shù)患者在經(jīng)過一段時間的內分泌治療后會產(chǎn)生耐藥性（<b style="color:rgb(237, 35, 8);">獲得性耐藥</b>），甚至初始內分泌治療便不敏感（<b style="color:rgb(237, 35, 8);">原發(fā)性耐藥</b>），因此克服內分泌耐藥成為研究的重點問題。</p><p class="ql-block"> 目前研究證實內分泌耐藥與多個因素相關，包括<b>雌激素受體（ER）基因突變、表觀遺傳學調控、細胞信號通路異常以及細胞周期調控異常</b>等。</p> <p class="ql-block" style="text-align:center;"><b>雌激素受體ESR1基因突變</b></p><p class="ql-block"><span style="color:inherit;"> ER是內分泌治療的靶點，ESR1是編碼ER的基因。ESR1突變在原發(fā)性乳腺癌中陽性率＜1%，在經(jīng)歷過至少一線芳香化酶抑制劑（AI）內分泌治療的晚期患者中陽性率＞20%?；仡櫺缘难芯勘砻鱁SR1突變的AI耐藥患者</span><b style="color:rgb(237, 35, 8);">氟維司群</b><span style="color:inherit;">的治療仍有獲益，對于此類患者可以換用氟維司群或他莫昔芬治療。</span></p> <p class="ql-block" style="text-align:center;"><b>表觀遺傳學調控</b></p><p class="ql-block"><span style="color:inherit;"> 西達本胺是中國自主研發(fā)的選擇性組蛋白去乙?；窰DAC抑制劑，在逆轉內分泌治療耐藥中取得了重要進展，得益于大型臨床研究，</span><b style="color:rgb(237, 35, 8);">西達本胺</b><span style="color:inherit;">已在中國獲批用于內分泌治療進展的ER+/HER2-晚期乳腺癌的治療。</span></p> <h3 style="text-align: center"><b>細胞信號通路異常</b></h3> <p class="ql-block" style="text-align:center;"><b>PI3K-AKT-mTOR通路</b></p><p class="ql-block"><span style="color:inherit;"> 針對該通路多個靶點的抑制劑近年來取得了重要進展。目前成功應用臨床的靶向藥物主要為mTOR抑制劑</span><b style="color:rgb(237, 35, 8);">依維莫司</b><span style="color:inherit;">。大型臨床研究證實mTOR抑制劑依維莫司可以逆轉內分泌耐藥，提高內分泌治療。目前，國內外指南推薦依維莫司聯(lián)合依西美坦作為非甾體類AI治療失敗的ER陽性晚期乳腺癌的治療選擇。</span></p><p class="ql-block"><b>生長因子受體通路</b></p><p class="ql-block"><span style="color:inherit;"> 對于ER+／HER2+患者，內分泌治療的敏感性較差，內分泌治療聯(lián)合抗HER-2靶向治療有助提高療效，克服耐藥，已成為標準選擇。</span></p><p class="ql-block"><b>MAPK/ERK通路</b></p><p class="ql-block"><span style="color:inherit;"> 過度激活絲裂原活化蛋白激酶MAPK信號通路后，增加了ER對雌激素的敏感性，可能導致內分泌治療獲得性耐藥。中型臨床研究，MAPK抑制劑司美替尼（未上市）聯(lián)合氟維司群展示了良好的效果。</span></p> <p class="ql-block" style="text-align:center;"><b>細胞周期調控異常</b></p><p class="ql-block"><span style="color:inherit;"> 利用細胞周期蛋白依賴性激酶CDK4/6的重要作用進行靶向抑制，是提高內分泌治療療效的新方式。目前已經(jīng)批準上市的CDK4/6抑制劑較多，包括</span><b style="color:rgb(237, 35, 8);">哌柏西利、阿貝西利、瑞波西利、達爾西利</b><span style="color:inherit;">等，該類藥物在一線內分泌治療中均延長PFS＞10個月，大大推遲了患者接受化療的時間，獲得了好的生活質量，已成為晚期乳腺癌一線內分泌治療優(yōu)選的靶向藥物。CDK4/6抑制劑改變了ER+／HER2-晚期乳腺癌內分泌治療的模式。</span></p> <p class="ql-block" style="text-align:center;"><b>總結</b></p><p class="ql-block"><span style="color:inherit;"> 乳腺癌內分泌耐藥原因復雜，機理還未明了，難以界定具體患者的耐藥原因。臨床選用時需要考慮患者的病情、藥物的可及性及經(jīng)費、平衡獲益和毒性等多個因素。</span><b style="color:inherit;">由于</b><b style="color:rgb(237, 35, 8);">CDK4/6抑制劑</b><b style="color:inherit;">在一線和二線治療中生存獲益顯著，不良反應較輕，</b><b style="color:rgb(237, 35, 8);">是優(yōu)選的藥物</b><b style="color:inherit;">。</b><b style="color:rgb(237, 35, 8);">mTOR抑制劑及HDAC抑制劑</b><b style="color:inherit;">等可在</b><b style="color:rgb(237, 35, 8);">后線</b><b style="color:inherit;">治療中</b><b style="color:rgb(237, 35, 8);">選擇</b><b style="color:inherit;">。</b></p> <p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block"><b style="color:rgb(237, 35, 8);">編者按：科普文章，可轉發(fā)。</b>此科普不做具體治療建議，文字部分由鐘宇科藥師原創(chuàng)，圖片來自網(wǎng)絡，不做商業(yè)宣傳，版權歸原作者所有。</p>