<p class="ql-block">一、背景</p><p class="ql-block">目前帕金森病雖有有效的對(duì)癥治療手段，但尚無(wú)能夠延緩疾病進(jìn)展的療法，免疫系統(tǒng)與該病的病因、進(jìn)展密切相關(guān)（含遺傳、流行病學(xué)及免疫表型異常等多方面證據(jù)），越來越多的證據(jù)支持免疫系統(tǒng)可作為其治療靶點(diǎn)。雖已有部分免疫相關(guān)干預(yù)研究探索，但尚無(wú)廣譜外周免疫抑制劑用于該病的相關(guān)試驗(yàn)，且疾病關(guān)鍵免疫靶點(diǎn)尚未明確。因此，該研究選擇廣譜抑制白細(xì)胞、劑型便捷、安全性明確且耐受性良好的硫唑嘌呤，以 “外周免疫激活加劇腦部炎癥并加速帕金森病進(jìn)展” 為假設(shè)，旨在驗(yàn)證其治療早期帕金森病的臨床療效，并評(píng)估其對(duì)腦脊液免疫細(xì)胞、[11C]-PK11195 PET腦成像等探索性生物標(biāo)志物的影響。</p> <p class="ql-block">二、研究方法</p><p class="ql-block">1、研究設(shè)計(jì)與受試者</p><p class="ql-block">該研究是一項(xiàng)在英國(guó)劍橋帕金森病研究診所開展的單中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照2期概念驗(yàn)證試驗(yàn)，篩選了78名潛在受試者，最終納入66名符合條件（50-80 歲、確診帕金森病≤3年且符合UK 帕金森病協(xié)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)、無(wú)免疫合并癥、未使用免疫抑制劑、無(wú)硫唑嘌呤禁忌證）的受試者進(jìn)入意向治療（ITT）人群，按1:1比例隨機(jī)分配至硫唑嘌呤組（32人）和安慰劑組（34人）。</p><p class="ql-block">2、隨機(jī)化與盲法</p><p class="ql-block">參與者被隨機(jī)分配(1：1)接受硫唑嘌呤或安慰劑治療。通過區(qū)組隨機(jī)排列，隨機(jī)分組按臨床預(yù)后評(píng)分（CPS，＜50% vs ≥50%）進(jìn)行分層。每位受試者對(duì)應(yīng)唯一治療代碼關(guān)聯(lián)試驗(yàn)藥房的研究藥物。硫唑嘌呤組劑量調(diào)整時(shí)，安慰劑組會(huì)進(jìn)行匹配調(diào)整（同一隨機(jī)塊內(nèi)連續(xù)配對(duì)）以維持盲法。</p><p class="ql-block">3、干預(yù)流程</p><p class="ql-block">受試者需口服硫唑嘌呤或匹配安慰劑52周，初始劑量1mg/kg，4周后若血檢滿意增至2mg/kg，可按需調(diào)減，安慰劑組同步匹配調(diào)整以維持盲法。試驗(yàn)期間允許調(diào)整多巴胺能療法，受試者需在基線、6、12、18 個(gè)月的停藥狀態(tài)下接受評(píng)估，采用MDS-UPDRS等量表及相關(guān)問卷，計(jì)算左旋多巴等效日劑量。安全監(jiān)測(cè)前10周每2周一次，后續(xù)每3個(gè)月一次。基線及6、12、18個(gè)月需采集血液用于免疫分析，部分受試者可采集腦脊液，符合條件者需完成[11C] PK11195 PET成像以評(píng)估神經(jīng)炎癥。</p><p class="ql-block">4、結(jié)局指標(biāo)</p><p class="ql-block">主要結(jié)局指標(biāo)為12個(gè)月時(shí)停藥狀態(tài)下MDS-UPDRS步態(tài)-軸性評(píng)分（含言語(yǔ)、面部表情等MDS-UPDRS Ⅲ成分，對(duì)疾病進(jìn)展最敏感）較基線的變化。探索性終點(diǎn)包括6、12、18個(gè)月時(shí)多項(xiàng)臨床評(píng)分（MDS-UPDRS 各亞組及總分、Hoehn-Yahr 分期、LEDD等）、6和18個(gè)月時(shí)上述步態(tài)-軸性評(píng)分變化、12個(gè)月內(nèi)不良事件頻率，以及不同時(shí)間點(diǎn)血液免疫生物標(biāo)志物、12個(gè)月時(shí)腦脊液生物標(biāo)志物和[11C] PK11195 區(qū)域非置換結(jié)合電位。</p><p class="ql-block">5、統(tǒng)計(jì)分析</p><p class="ql-block">臨床參數(shù)采用混合模型重復(fù)測(cè)量（MMRM）分析基線變化，納入治療、時(shí)間、性別等固定效應(yīng)及協(xié)變量，預(yù)設(shè)性別和臨床預(yù)后評(píng)分（CPS）分層亞組分析。生物標(biāo)志物中血液指標(biāo)用MMRM，腦脊液指標(biāo)用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，PET成像行全腦體素分析，采用單樣本t檢驗(yàn)比較各組治療前后[11C] PK11195差異，配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行縱向比較。</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block">三、研究結(jié)果</p><p class="ql-block">1、基線特征</p><p class="ql-block">2021年5月至2022年7月共篩查78名受試者，66人隨機(jī)分配至硫唑嘌呤組（32人）和安慰劑組（34人），兩組基線人口學(xué)與臨床特征均衡。</p> <p class="ql-block">表1 意向治療人群的基線特征(n=66)</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">2、主要結(jié)局指標(biāo)</p><p class="ql-block">12個(gè)月時(shí)，硫唑嘌呤組MDS-UPDRS步態(tài)-軸性評(píng)分較基線平均變化0.54分（SD=2.43），安慰劑組為0.13分（SD=2.09）。組間均值差異0.438（95% CI -0.694~1.57），單側(cè)t檢驗(yàn)p=0.78，兩組無(wú)顯著差異，未達(dá)到預(yù)設(shè)主要結(jié)局。</p> <p class="ql-block">圖1在ITT人群中，6、12和18個(gè)月時(shí)MDS-UPDRS步態(tài)-軸向評(píng)分(A)、總評(píng)分(B)、MDR-UPDRS Ⅰ(C)、MDR-UPDRS Ⅱ(D)、MDR-UPDRS Ⅲ(E)的平均變化(n=66)</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">3、探索性結(jié)局指標(biāo)</p><p class="ql-block">硫唑嘌呤組MDS-UPDRS Ⅱ評(píng)分（日常運(yùn)動(dòng)體驗(yàn)）6個(gè)月和12個(gè)月均顯著改善，其他評(píng)分（MDS-UPDRS Ⅰ、Ⅲ、總評(píng)分，ACE-Ⅲ認(rèn)知評(píng)分、PDQ-39生活質(zhì)量評(píng)分、NMSS非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)分、LEDD劑量）兩組無(wú)顯著差異，女性受試者在多項(xiàng)臨床評(píng)分中獲益更明顯，高進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)亞組認(rèn)知功能（ACE-Ⅲ）有所提升。</p> <p class="ql-block">圖2 在ITT人群(n=66)中，6個(gè)月、12個(gè)月和18個(gè)月時(shí)ACE-Ⅲ(A)、PDQ-39(B)、NMSS(C)和LEDD(D)評(píng)分的平均變化</p> <p class="ql-block">圖3在按性別分層的ITT人群中，6個(gè)月、12個(gè)月和18個(gè)月時(shí)MDR-UPDRS步態(tài)-軸向評(píng)分(A)、總分(B)、MDR-UPDRS Ⅰ(C)、MDR-UPDRS Ⅱ(D)、MDR-UPDRS Ⅲ(E)的平均變化</p> <p class="ql-block">圖4 ITT人群在6個(gè)月、12個(gè)月和18個(gè)月時(shí)ACE-Ⅲ(A)、PDQ-39(B)、NMSS(C)和LEDD(D)的平均變化，按性別分層</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">4、安全性結(jié)果</p><p class="ql-block">兩組不良事件發(fā)生率相近（硫唑嘌呤組159例，安慰劑組156例），最常見的是感染和胃腸道疾病，硫唑嘌呤組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率（24%）高于安慰劑組（12%）但耐受性良好。</p> <p class="ql-block">表2 安全人群中的嚴(yán)重不良事件(n=78)</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">5、生物標(biāo)志物</p><p class="ql-block">外周免疫方面，硫唑嘌呤組總淋巴細(xì)胞、CD3+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞、B 細(xì)胞顯著減少，且持續(xù)至 18 個(gè)月；女性單核細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著降低（p=0.021）。</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">腦脊液（CSF）成分分析后，硫唑嘌呤組總淋巴細(xì)胞（p=0.034）、CD3+（p=0.018）、CD4+（p=0.046）、CD8+（p=0.047）、CD56+NK 細(xì)胞（p=0.018）均較安慰劑組顯著減少。</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">腦部炎癥PET成像分析后，安慰劑組治療后炎癥擴(kuò)散至殼核、蒼白球、額葉等多個(gè)腦區(qū)；硫唑嘌呤組炎癥區(qū)域無(wú)顯著擴(kuò)散，維持基線分布范圍，無(wú)顯著 [11C] PK11195 結(jié)合電位升高。</p> <p class="ql-block">三、結(jié)論</p><p class="ql-block">該研究中硫唑嘌呤未改善早期帕金森病患者M(jìn)DS-UPDRS步態(tài)-軸性評(píng)分，但探索性分析顯示其對(duì)日常運(yùn)動(dòng)體驗(yàn)（MDS-UPDRS Ⅱ）有潛在益處，且女性受試者在多項(xiàng)臨床指標(biāo)（包括運(yùn)動(dòng)、生活質(zhì)量）上獲益更顯著，這可能與性別相關(guān)的先天免疫抑制差異（如女性單核細(xì)胞減少）有關(guān)。生物標(biāo)志物層面，硫唑嘌呤可減少外周及腦脊液中的免疫細(xì)胞，抑制腦部炎癥擴(kuò)散，驗(yàn)證了外周免疫抑制對(duì)中樞的調(diào)控作用，且藥物耐受性良好，未出現(xiàn)超出預(yù)期的安全風(fēng)險(xiǎn)。</p> <p class="ql-block">四、未來方向</p><p class="ql-block">該試驗(yàn)存在樣本量小、單中心、治療周期短等局限性，且部分生物標(biāo)志物樣本量不足，但仍為帕金森病免疫靶向治療提供了概念驗(yàn)證，提示未來需開展更大規(guī)模、性別分層的試驗(yàn)，進(jìn)一步探索特異性免疫通路靶點(diǎn)，同時(shí)腦脊液免疫表型分析和 PET 成像可作為評(píng)估外周免疫抑制劑中樞效應(yīng)的有效工具。</p> <p class="ql-block">參考文獻(xiàn)</p><p class="ql-block">Greenland, J. C., Dresser, K., Cutting, E., Donegan, R., Bond, S., Crisp, S. J., Scott, K. M., Voysey, Z. J., Holbrook, J., Kahanawita, L., Pal, R., Camacho, M., Peattie, A. R. D., Spindler, L. R. B., Hong, Y. T., Fryer, T. D., & Williams-Gray, C. H. (2026). Azathioprine for the treatment of early Parkinson's disease (AZA-PD): a randomised, double-blind, placebo-controlled, proof-of-concept, phase 2 trial. The Lancet. Neurology, 25(1), 39–49.</p> <a href="https://mp.weixin.qq.com/s/LZuLShPSkkKp-l5zTV33Eg" >查看原文</a> 原文轉(zhuǎn)載自微信公眾號(hào),著作權(quán)歸作者所有