<p class="ql-block">美國介入放射學(xué)會(huì)官方雜志JVIR最新刊登了加拿大蒙特利爾大學(xué)、美國斯隆凱瑟琳癌癥中心、霍普金斯大學(xué)、香港中文大學(xué)及德國海德堡大學(xué)聯(lián)合做的一項(xiàng)研究——原發(fā)性與轉(zhuǎn)移性肺部腫瘤冷凍消融方案：評(píng)估經(jīng)皮肺部腫瘤冷凍消融有效性與安全性的系統(tǒng)綜述和薈萃分析。</p> <p class="ql-block">本系統(tǒng)綜述和薈萃分析旨在評(píng)估經(jīng)皮冷凍消融治療肺部腫瘤后的有效性和安全性。通過系統(tǒng)性檢索。主要結(jié)局指標(biāo)是 1 年局部腫瘤控制率及相關(guān)的影響因素以及匯總不良事件發(fā)生率，如冷凍時(shí)長、循環(huán)次數(shù)、腫瘤特征等，分析影響 因素。共 納入 19 項(xiàng)研究，匯總的 1 年 局部控制率LTC 為 90.5%，分析顯示，較小的腫瘤尺寸與改善的 LTC 顯著相關(guān)，采用三循環(huán)凍融方案、較短的首次冷凍時(shí)長、較長的末次冷凍時(shí)長以及以復(fù)溫循環(huán)結(jié)束操作結(jié)果更優(yōu)。 三級(jí)以上不良事件 的發(fā)生率為 4.9%，氣胸最為常見！</p> <p class="ql-block">自 2005 年首次報(bào)道現(xiàn)代經(jīng)皮冷凍消融系統(tǒng)用于肺部腫瘤的臨床應(yīng)用以來，技術(shù)進(jìn)步（如更細(xì)的探針和 CT 引導(dǎo)方法）提高了冷凍手術(shù)的可行性和療效 。然而，不同中心和研究中仍存在顯著的方法學(xué)差異，特別是在凍融循環(huán)參數(shù)方面（例如循環(huán)次數(shù)、各階段持續(xù)時(shí)間、復(fù)溫方法）。這種缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的狀況，可以影響冷凍消融療效和并發(fā)癥，本系統(tǒng)綜述和薈萃分析旨在解決這些空白。主要目標(biāo)是確定肺部惡性腫瘤經(jīng)皮 CA 后的匯總 1 年局部腫瘤控制 (LTC) 率。次要目標(biāo)是確定與改善的 1 年 LTC 相關(guān)的冷凍消融方案參數(shù)（如循環(huán)次數(shù)、循環(huán)持續(xù)時(shí)間、冷凍速率、復(fù)溫方法）以及患者和腫瘤特征！</p> <p class="ql-block">方法：本研究滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：成年患者群體，因任何肺部惡性腫瘤接受了 CA，并提供了詳細(xì)的 CA 參數(shù)。納入的研究至少進(jìn)行了 1 年隨訪，并提供了詳細(xì)的不良事件列表。研究被排除如果它們是：(1) 非英文發(fā)表；(2) 非原創(chuàng)研究（如綜述、述評(píng)、無原始數(shù)據(jù)的信件、僅會(huì)議摘要）；(3) 病例報(bào)告或小型病例系列（涉及相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的患者少于 5 例），除非它們提供了其他地方無法獲得的獨(dú)特?cái)?shù)據(jù)且滿足所有其他納入標(biāo)準(zhǔn)；(4) 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或體外研究；(5) 缺乏詳細(xì)冷凍消融方案參數(shù)的研究；(6) 未報(bào)告 1 年局部腫瘤控制數(shù)據(jù)或不良事件發(fā)生率的研究。排除全文文章的原因詳見 PRISMA 流程圖（圖 1）。至少兩位作者使用參考文獻(xiàn)管理系統(tǒng)（Covidence 系統(tǒng)綜述軟件，Veritas Health Innovation，墨爾本，澳大利亞）篩選了可能符合條件的文章。排除不符合條件的文章，同時(shí)根據(jù)預(yù)定義的篩選標(biāo)準(zhǔn)對(duì)剩余的全文文章進(jìn)行評(píng)估。</p> <p class="ql-block">3.1 研究和患者特征</p><p class="ql-block">系統(tǒng)性文獻(xiàn)檢索識(shí)別出 19 篇符合預(yù)先指定的納入標(biāo)準(zhǔn)（圖 1）。這些研究主要在美國進(jìn)行 (n = 11)，其次是日本 (n = 4)、中國 (n = 3)、法國 (n = 2) 和臺(tái)灣 (n = 1)（表 1）。這些研究包含 25 個(gè)分析上獨(dú)立的組，共計(jì) 786 名患者和 1048 個(gè)惡性結(jié)節(jié)。9 個(gè)組專門回顧了原發(fā)性腫瘤，8 個(gè)組專門回顧了轉(zhuǎn)移性腫瘤，8 個(gè)組審查了混合腫瘤類型。最長隨訪時(shí)間范圍為 1 至 5 年。在有報(bào)告的組中，參與者的平均年齡范圍為 53 至 76 歲。癌癥類型和其他患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)詳見表 1。操作細(xì)節(jié)見表 2。</p> <p class="ql-block">19項(xiàng)納入分析入組研究中有三項(xiàng)來自中國，一項(xiàng)是我們復(fù)大腫瘤醫(yī)院，一項(xiàng)是長海醫(yī)院楊繼金教授團(tuán)隊(duì)，一項(xiàng)是河南省腫瘤醫(yī)院黎海亮教授團(tuán)隊(duì)</p> <p class="ql-block">對(duì)凍融方案的分析顯示，12 項(xiàng)研究（60%）使用三循環(huán)凍融，7 項(xiàng)研究（35%）使用雙循環(huán)凍融。采用雙循環(huán)凍融的方案通常以長時(shí)初始冷凍為特征，平均持續(xù)時(shí)間為 11.5 分鐘，隨后是復(fù)溫階段（平均 5.6 分鐘），以及第二次延長冷凍（平均 10.5 分鐘）。相比之下，更優(yōu)局部腫瘤控制相關(guān)的三循環(huán)凍融方案，其典型特征是顯著更短的初始冷凍，平均持續(xù)時(shí)間為 5.0 分鐘。隨后是短暫的被動(dòng)復(fù)溫（平均 4.0 分鐘）、第二次冷凍（平均 8.6 分鐘）、另一個(gè)復(fù)溫階段（平均 4.9 分鐘）和最終延長冷凍（平均 9.0 分鐘），最常見的操作時(shí)間安排，是初始冷凍 3 分鐘，隨后兩次各 10 分鐘的冷凍。三循環(huán)策略不僅僅是增加一個(gè)循環(huán)；它們通常代表一種不同的操作理念，以較短的“啟動(dòng)”冷凍開始，然后是逐漸變長的后續(xù)循環(huán)，可以達(dá)到更好的局部控制率。</p> <p class="ql-block">原發(fā)性腫瘤隊(duì)列的匯總 1 年 LTC 為 98%而轉(zhuǎn)移性腫瘤隊(duì)列為 86.2%，兩組組間差異不顯著 (p = 0.066）。較大的腫瘤尺寸（p < 0.001）和較長的首次冷凍持續(xù)時(shí)間（p = 0.003）與較低的局部腫瘤控制幾率相關(guān)，而更多的凍融循環(huán)次數(shù)（p = 0.009）和較長的第三次冷凍持續(xù)時(shí)間（p = 0.01）與較高的局部腫瘤控制幾率相關(guān)。末次循環(huán)主動(dòng)復(fù)溫顯示出更高的局部腫瘤控制幾率（p = 0.041）。原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤之間的 1 年 LTC 無顯著差異（p = 0.60。</p> <p class="ql-block">第二次冷凍循環(huán)的持續(xù)時(shí)間與局部腫瘤控制率可能負(fù)相關(guān)（p = 0.046）。氣胸是最常報(bào)告的不良事件，在 18 個(gè)組的 253 例病例（28%）中發(fā)生。其次是咯血，在 12 個(gè)組報(bào)告的 91 例病例（17%）中觀察到。較少見的不良事件包括支氣管胸膜瘺和肺出血。沒有研究報(bào)告任何與治療相關(guān)的死亡。不良事件三級(jí)以上的發(fā)生率為 4.9%。</p> <p class="ql-block">討論：本 meta 分析顯示，肺部惡性腫瘤冷凍消融后 1 年匯總局部腫瘤控制率為 90.5%，與報(bào)道的射頻消融、微波消融和立體定向體部放療（SBRT）的比率相當(dāng) ，與局部控制率 LTC 相關(guān)的各種因素中，能夠改善的結(jié)局顯著相關(guān)的關(guān)鍵因素包括三循環(huán)方法、以復(fù)溫結(jié)束、較短的初始冷凍和延長的末次冷凍。三循環(huán)凍融方案的有效性首先由 Hinshaw 等人證明，與傳統(tǒng)的雙循環(huán)凍融方法相比，它提供了幾個(gè)優(yōu)勢，包括更早的操作成像、減少操作時(shí)間以及顯著增強(qiáng)的細(xì)胞毒性 。Niu 等人證實(shí)了這些發(fā)現(xiàn)，觀察到與三循環(huán)冷凍方案相關(guān)的壞死區(qū)擴(kuò)大 ，但三循環(huán)的一個(gè)潛在缺點(diǎn)可能是其更長的時(shí)間。</p><p class="ql-block"> 很榮幸這篇文章說明我們醫(yī)院在國際上首先用實(shí)驗(yàn)證明三循環(huán)冷凍消融可以取得更大壞死區(qū)。</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block">三循環(huán)凍融方案能夠精確控制每個(gè)階段，每個(gè)步驟都有不同的益處。初始短時(shí)冷凍誘導(dǎo)局部出血，降低肺的絕緣特性，后續(xù)循環(huán)實(shí)現(xiàn)更廣泛的細(xì)胞死亡和更大的消融直徑，在第三次循環(huán)后達(dá)到顯著平臺(tái)期。延長末次冷凍達(dá)到溫度平臺(tái)期可以最大化造成細(xì)胞死亡。以復(fù)溫結(jié)束冷凍消融顯著改善了局部腫瘤控制，而 Wrobel 等人發(fā)現(xiàn)主動(dòng)復(fù)溫可減少咯血，強(qiáng)調(diào)了復(fù)溫管理在冷凍消融方案中的重要性 (22,41)。</p><p class="ql-block">雖然優(yōu)化冷凍消融操作至關(guān)重要，但患者和腫瘤特征顯著影響結(jié)局。多項(xiàng)研究一致表明腫瘤大小與局部腫瘤控制率呈負(fù)相關(guān) ，McDevitt 等人報(bào)告轉(zhuǎn)移性腫瘤更難控制，而 Colak 等人表明，由于靠近關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，中央型腫瘤帶來更大的治療挑戰(zhàn) 。Yashiro 等人確定，腫瘤 范圍內(nèi)存在直徑 3 mm 的血管是局部進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素 。</p> <p class="ql-block">290 納入研究中 1 年 LTC 率的巨大變異性（范圍從 41.7% 到 100%），使用雙循環(huán)方案治療較大的腫瘤結(jié)局較差 。這與通過將三循環(huán)冷凍方案應(yīng)用于較小病灶而實(shí)現(xiàn)近乎完全局部控制的研究形成鮮明對(duì)比。關(guān)于不良事件，Lyons 等人發(fā)現(xiàn)探針數(shù)量與氣胸和術(shù)后出血的發(fā)生率相關(guān) 。未來的研究應(yīng)全面評(píng)估影響氣胸風(fēng)險(xiǎn)的因素，包括 COPD 嚴(yán)重程度、腫瘤位置、胸膜 距離、探針特性和消融區(qū)參數(shù)。</p><p class="ql-block">本 meta 分析受限于以小型、回顧性研究為主，存在顯著異質(zhì)性且缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。許多凍融方案在報(bào)告冷凍、復(fù)溫和等溫線溫度方面缺乏精確性，限制了對(duì)細(xì)胞死亡機(jī)制的深入了解。關(guān)鍵技術(shù)細(xì)節(jié)的報(bào)告不一致，如滋養(yǎng)血管特征、確切腫瘤類型、結(jié)節(jié)形態(tài)（例如實(shí)性 vs. 亞實(shí)性）、鄰近大血管、最小消融邊緣、冷卻氣體特性和冷凍劑類型、探針特異性消融以及麻醉方案，使分析復(fù)雜化。此外，由于納入研究中此變量的報(bào)告不一致，然而冷凍消融的基本機(jī)制在各系統(tǒng)中保持一致，并且凍融循環(huán)參數(shù)是更關(guān)鍵的決定因素。另一個(gè)關(guān)鍵局限性是關(guān)注 1 年 LTC。關(guān)鍵的長期結(jié)局，包括總生存期，至關(guān)重要。然而，納入研究中生存數(shù)據(jù)報(bào)告的不一致和有限性妨礙了對(duì)這些終點(diǎn)的全面 meta 分析。需要進(jìn)行 5 年隨訪以進(jìn)行全面評(píng)估并與 SBRT 等其他方式進(jìn)行對(duì)比。本綜述的一個(gè)主要局限性是納入腫瘤類型的異質(zhì)性。這既包括將原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性病變分組在一起，也包括由于原始文獻(xiàn)中報(bào)告不一致而無法對(duì)特定組織學(xué)（如腺癌 vs. 其他非小細(xì)胞肺癌）進(jìn)行亞組分析。這引入了臨床異質(zhì)性，因?yàn)檫@些腫瘤類型可能具有不同的生物學(xué)行為和對(duì)冷凍消融的反應(yīng)。</p> <p class="ql-block">雖然 meta 回歸并未強(qiáng)調(diào)納入研究中原發(fā)性與轉(zhuǎn)移性隊(duì)列在 1 年 LTC 方面存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，但由于每個(gè)亞組的研究數(shù)量有限，應(yīng)謹(jǐn)慎解釋此發(fā)現(xiàn)。未來的研究需要關(guān)注單一組織學(xué)類型。復(fù)發(fā)定義和報(bào)告方式的異質(zhì)性限制了結(jié)果解讀，目前使用 RECIST 標(biāo)準(zhǔn)可能不是評(píng)估消融效果的最佳選擇，并且沒有一項(xiàng)納入的研究完全遵循現(xiàn)代的 DATECAN 共識(shí)標(biāo)準(zhǔn) 。需要針對(duì)消融的標(biāo)準(zhǔn)化定義復(fù)發(fā)和治療反應(yīng)。</p> <p class="ql-block">這篇系統(tǒng)性綜述與薈萃分析的核心觀點(diǎn)可以總結(jié)如下：</p><p class="ql-block">1. 經(jīng)皮冷凍消融對(duì)肺部腫瘤高效且安全</p><p class="ql-block">· 高局部控制率： 針對(duì)無法手術(shù)的肺部惡性腫瘤，經(jīng)皮冷凍消融的1年局部腫瘤控制（LTC）率高達(dá)90.5%。</p><p class="ql-block">· 低嚴(yán)重并發(fā)癥率： 嚴(yán)重不良事件（CTCAE分級(jí)≥3級(jí)）的發(fā)生率僅為4.9%，最常見的不良事件為氣胸（發(fā)生率為28%）。</p><p class="ql-block">2. 確立了優(yōu)化操作方案的“數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)框架”</p><p class="ql-block">文章最關(guān)鍵的價(jià)值在于，它不僅僅是驗(yàn)證了有效性，更通過數(shù)據(jù)分析找到了與更好療效相關(guān)的具體操作參數(shù)：</p><p class="ql-block">· 首選三循環(huán)方案： 采用三次凍融循環(huán)的方案，其局部控制效果顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的雙循環(huán)方案。</p><p class="ql-block">· 具體的“短-長-長”模式： 最優(yōu)化的策略并非簡單地增加循環(huán)次數(shù)，而是采用特定的時(shí)序：以短暫的初始冷凍（平均約5分鐘） 作為“啟動(dòng)”，隨后進(jìn)行兩次時(shí)長更長（平均約9分鐘） 的冷凍。這種模式被認(rèn)為能更好地改變肺部組織的熱力學(xué)特性，從而擴(kuò)大消融范圍。</p><p class="ql-block">· 以復(fù)溫循環(huán)結(jié)束： 操作以復(fù)溫循環(huán)（尤其是主動(dòng)復(fù)溫）結(jié)束，與改善的局部腫瘤控制相關(guān)。</p><p class="ql-block">3. 明確了影響療效的關(guān)鍵因素</p><p class="ql-block">· 腫瘤大小是核心決定因素： 在多變量分析中，較小的腫瘤尺寸是唯一持續(xù)與更好局部控制率顯著相關(guān)的獨(dú)立因素。</p><p class="ql-block">· 不受腫瘤起源影響： 分析顯示，冷凍消融對(duì)原發(fā)性肺癌和轉(zhuǎn)移性肺癌的1年局部控制率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異，表明其對(duì)兩者均有效。</p><p class="ql-block">總結(jié)：</p><p class="ql-block">該研究證實(shí)，經(jīng)皮冷凍消融是治療無法手術(shù)的肺部腫瘤的一種高效（1年控制率>90%）且安全（嚴(yán)重并發(fā)癥<5%）的手段。其最重要的臨床指導(dǎo)意義在于：為了達(dá)到最佳的1年局部控制效果，臨床醫(yī)生應(yīng)傾向于采用“短-長-長”模式的三循環(huán)凍融方案，并以復(fù)溫結(jié)束操作，同時(shí)嚴(yán)格把握適應(yīng)癥，因?yàn)檩^小的腫瘤尺寸是完全消融的關(guān)鍵！</p>