<p>新的分類著重強調(diào)分子信息在膠質(zhì)瘤定級中的作用，與彌漫性中線膠質(zhì)瘤H3K27M突變類似，拿膠質(zhì)母細胞瘤IDH野生來說，只要組織學(xué)為彌漫性膠質(zhì)瘤加上分子IDH野生及EGFR擴增、TERE啟動子突變、7號染色體獲得/10號染色體丟失三者中的一個就可以診斷為膠質(zhì)母細胞瘤，而不再彎全依賴于組織學(xué)的的微血管增生/壞死。就本例來說，影像和組織學(xué)都只能定到間變性星型細胞瘤，但分子EGFR擴增、TERT啟動子突變直接定膠母了。</p><p>另外由于IDH突變和野生的彌漫性膠質(zhì)瘤遺傳學(xué)改變、生物學(xué)行為，預(yù)后完全不同，只有IDH野生的彌漫性才有可能為膠質(zhì)母細胞瘤，IDH突變就算有微血管增生或壞死也只能較彌漫性星型細胞瘤4級IDH突變，而能能較膠質(zhì)母細胞瘤了，也就是決定腫瘤生物學(xué)行為、預(yù)后最關(guān)鍵的是分子而非組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。</p><p><br></p> <p>分子時代的病理分型對依賴傳統(tǒng)病理變化的影像改變進行膠質(zhì)瘤分級的影像模式提出了挑戰(zhàn)，造成的后果就是，原來的有高級別組織學(xué)改變的影像改變的繼續(xù)診斷高級別膠質(zhì)瘤，但沒有高級別影像表現(xiàn)的也不能排除。打破了原來影像低高級別的界限，</p><p><br></p><p>影像評估高級別還是高級別，影像評估低級別不一定低級別。</p><p><br></p><p>未來能否直接評估分子突變相關(guān)的影像變化可能是一個方向，如MRS評估IDH突變的異常代謝產(chǎn)物2-羥基戊二酸峰。</p><p><br></p><p>腫瘤本質(zhì)是一種基因病，根本原因是基因突變或表達異常，像膠質(zhì)母細胞瘤這樣的腫瘤，通常涉及幾十個、幾百個基因異常，其中對腫瘤的發(fā)生發(fā)展有決定性的基因通常叫腫瘤驅(qū)動基因，其決定了腫瘤的主要生物學(xué)行為和預(yù)后，而組織學(xué)病理改變只是腫瘤基因異常的形態(tài)學(xué)體現(xiàn)，隨著腫瘤基因組計劃的進展，越來越多發(fā)腫瘤驅(qū)動基因被發(fā)現(xiàn)，為腫瘤的治療提供了豐富的靶點。膠質(zhì)瘤常見分子改變：</p><p><br></p><p>IDH:異檸檬酸脫氫酶，線粒體三羧酸循環(huán)關(guān)鍵酶，催化異檸檬酸脫羧成α-酮戊二酸，有IDH1、IDH2、IDH3，常見突變位IDH1R132H，產(chǎn)生致癌代謝產(chǎn)物α-羥戊二酸，抑制DNA及組蛋白去甲基化酶，導(dǎo)致高甲基化表型（表觀遺傳學(xué)）影響基因表達致癌。</p> <p>IDH突變型致癌通路腫瘤一般較溫和，惡性度低，預(yù)后好，生存期長，常見分子事件：ATRX突變、TP53突變等。IDH野生致癌通路腫瘤一般進展快，惡性度高，預(yù)后差，生存期短，常見分子事件：EGFR擴增，PTEN突變或10號染色體缺失等。</p><p><br></p><p>H3K27M突變，組蛋白H3第27位賴氨酸被甲硫氨酸替代。H3K27m突變破壞了組蛋白修飾的甲基化位點，改變組蛋白甲基化狀態(tài)。H3K27M還可以與甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2相互作用抑制多梳抑制復(fù)合物2（PRC2）的活性，導(dǎo)致組蛋白低甲基化。組蛋白低甲基化影響基因轉(zhuǎn)錄表達致癌（表觀遺傳）。</p><p><br></p><p>1P19Q共缺失，由不平衡的t（1；19）（q10；p10）易位而至的整個拷貝的1p/19q丟失。</p><p><br></p><p>ATRX:是一種解旋酶，突變失活后端粒替代延長機制（ALT）激活，使細胞分裂繞過端粒限制，細胞永生化。</p><p><br></p><p>TERT（端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶）啟動子突變：突變后持續(xù)激活TERT，使細胞分裂繞過端粒限制，細胞永生化。</p><p><br></p><p>TP53：分子警察，DNA損傷后誘導(dǎo)細胞細胞周期停滯，檢查DNA損傷，誘導(dǎo)DNA修復(fù)相關(guān)酶表達或細胞凋亡，防止癌變。</p><p><br></p><p>MGMT啟動子甲基化：干擾DNA修復(fù)，甲基化后對烷化劑損傷敏感，用于預(yù)測治療效果。</p> <p>本課件也可以倒過來理解，在相關(guān)遺傳背景及致癌物作用下，出現(xiàn)腫瘤驅(qū)動基因突變，如EGFR擴增、TERE啟動子突變、7號染色體獲得/10號染色體丟失等，病理上出現(xiàn)彌漫浸潤生長的腫瘤，影像表現(xiàn)塑形征，無強化，此時為分子時代的膠質(zhì)母細胞瘤（病例4），膠質(zhì)瘤進展后，核分裂象增多，局部高增殖細胞高密度區(qū)域形成，形成缺氧、酸化的腫瘤微環(huán)境，過高的增殖率使原有的供血系統(tǒng)跟不上需求，組織缺氧。缺氧腫瘤微環(huán)境→腫瘤細胞及間質(zhì)細胞HIF（缺氧誘導(dǎo)因子）升高→缺氧相關(guān)基因表達增加如VEGF(血管內(nèi)皮生長因子）升高→腫瘤血管生成、血管通透性增加。增加的血供暫時改善了供需平衡。腫瘤進一步生長，微血管增生的小血管無法滿足血供，再次出現(xiàn)供需失衡，腫瘤因缺氧局部出現(xiàn)柵欄狀微壞死，病理在彌漫浸潤的基礎(chǔ)上形成腫塊，有微血管增生和柵欄微壞死，無肉眼及影像可見大壞死，表現(xiàn)傳統(tǒng)膠母類型三（微壞死或無壞死的膠質(zhì)母細胞瘤）。隨腫瘤生長及缺氧加劇，柵欄壞死逐漸融合成多發(fā)小壞死，出現(xiàn)肉眼及影像可見小灶性長T2信號不強化區(qū)，為傳統(tǒng)膠質(zhì)母細胞類型二（多發(fā)小壞死的膠質(zhì)母細胞瘤）。腫瘤生長過快，中央缺氧壞死不斷融合變得形成中央大壞死，為典型中央壞死的膠質(zhì)母細胞瘤類型一（典型中央大壞死膠質(zhì)母細胞瘤）。</p><p><br></p><p>在腫瘤惡變過程中，微血管增生和壞死伴隨了腫瘤高級別轉(zhuǎn)化的過程，為腫瘤高級別轉(zhuǎn)化的直接結(jié)果和標(biāo)志性事件，并決定了腫瘤的影像學(xué)表現(xiàn)。</p><p><br></p><p>分子標(biāo)準(zhǔn)的引入讓我們能在更早期認識，識別，處理膠質(zhì)母細胞瘤，從而改善預(yù)后。</p>