諾貝爾化學獎得主、詹妮弗·杜德納（Jennifer A. Doudna）（CRISPR基因編輯技術服務于人類與地球健康）主題演講鄉(xiāng)韻 <p class="ql-block">2026年3月26日下午，北卡羅來納大學教堂山分校（UNC Chapel Hill）的Medical Biomolecular Research Building（MBRB）內(nèi)人頭攢動，一場生命科學領域的學術盛典正在這里舉行。第10屆Oliver Smithies諾貝爾獎研討會（10th Annual Oliver Smithies Nobel Symposium）迎來了史上最重量級的嘉賓之一——2020年諾貝爾化學獎得主、CRISPR-Cas9基因編輯技術共同發(fā)現(xiàn)者詹妮弗·杜德納（Jennifer A. Doudna）博士。這場以"CRISPR-powered gene editing for human and planet health"（CRISPR基因編輯技術服務于人類與地球健康）為主題的演講，不僅吸引了UNC校內(nèi)師生，更有來自杜克大學、北卡州立大學等周邊學術機構的科研人員專程趕來，MBRB 2204報告廳內(nèi)座無虛席，就連二樓的觀景回廊也站滿了熱情的聽眾，共同見證這位當代生物學界的傳奇人物分享她的科學洞見與未來愿景。</p><p class="ql-block">Oliver Smithies的科學遺產(chǎn)與研討會傳統(tǒng)</p><p class="ql-block">要理解這場研討會的分量，必須首先認識Oliver Smithies這位科學巨匠。作為2007年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲得者，Smithies教授是UNC的終身教授，也是基因打靶（gene targeting）技術的開創(chuàng)者之一。這項技術使得科學家能夠在活體細胞中精確修飾特定基因，為現(xiàn)代遺傳學、發(fā)育生物學和疾病模型研究奠定了堅實基礎。研討會上展示的歷史照片揭示了這位科學家的多面人生：他不僅是在威斯康星大學開發(fā)出基因打靶方法的學術泰斗，也是一位熱愛摩托車和飛行的冒險家。Smithies教授于2017年逝世，但他在UNC建立的學術傳統(tǒng)卻通過這一年度研討會得以延續(xù)。</p><p class="ql-block">第十屆研討會選擇邀請Jennifer Doudna，本身就具有深刻的學術傳承意義。從Smithies的基因打靶到Doudna的CRISPR編輯，這兩條技術脈絡共同構成了現(xiàn)代基因組工程的發(fā)展主線。前者依靠同源重組實現(xiàn)基因替換，后者則利用細菌免疫系統(tǒng)實現(xiàn)精確切割，兩者都體現(xiàn)了人類對生命密碼從"閱讀"到"編輯"的歷史性跨越。UNC醫(yī)學院、北卡羅來納生物技術中心（North Carolina Biotechnology Center）、BioSTAR項目以及美國基因與細胞治療學會（ASGCT）等機構的聯(lián)合贊助，彰顯了北卡羅來納州在生命科學產(chǎn)業(yè)集群中的雄厚實力。</p><p class="ql-block">CRISPR革命的建筑師：Jennifer Doudna的科學征程</p><p class="ql-block">作為加州大學伯克利分校、霍華德·休斯醫(yī)學研究所（HHMI）及Gladstone-UCSF創(chuàng)新基因組學研究所（Innovative Genomics Institute）的教授，Doudna博士的學術生涯堪稱現(xiàn)代分子生物學發(fā)展的縮影。2012年，她與法國科學家埃馬紐埃爾·夏彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）在《科學》雜志發(fā)表的開創(chuàng)性論文，首次證明了CRISPR-Cas9系統(tǒng)可以在體外被編程為可定制的分子剪刀，這項發(fā)現(xiàn)徹底改變了科學家操控DNA的方式。八年后的2020年，她們共同獲得諾貝爾化學獎，成為歷史上第六位和第七位獲得該獎項的女性科學家。</p><p class="ql-block">然而，Doudna的貢獻遠不止于技術發(fā)現(xiàn)。她敏銳地意識到CRISPR技術的革命性潛力及其伴隨的倫理挑戰(zhàn)，是推動全球科學界就基因編輯倫理展開對話的關鍵人物。她參與發(fā)起的國際人類基因組編輯峰會，為制定生殖系基因編輯的國際準則發(fā)揮了核心作用。從基礎生物化學到臨床應用，從倫理框架構建到生物技術創(chuàng)業(yè)（她是多家基因治療公司的科學顧問），Doudna代表了21世紀科學家作為"知識生產(chǎn)者和政策參與者"的雙重角色。</p><p class="ql-block">演講現(xiàn)場：科學傳播的魅力時刻</p><p class="ql-block">下午三點整，當Doudna步上講臺時，全場響起了熱烈的掌聲。報告廳前方的投影屏幕上，除了展示她的演講主題"Tackling Rare Disease with Genome Editing: A CRISPR Path Forward"（利用基因組編輯攻克罕見病的前進之路），還顯示了她對Oliver Smithies的致敬。Doudna身著深色套裝，以她特有的清晰邏輯和富有感染力的熱情開始了演講。</p><p class="ql-block">現(xiàn)場的氛圍既莊重又活躍。前排就座的包括UNC醫(yī)學院的資深教授、生物化學系的研究生以及來自當?shù)厣锛夹g公司的研究人員。許多人手持筆記本電腦記錄要點，也有觀眾用手機拍攝關鍵幻燈片——盡管屏幕提示要求將手機調(diào)至靜音且不要錄像。二樓看座的開放使得更多學生能夠參與這場學術盛宴，體現(xiàn)了頂尖大學對科學普及的重視。演講廳外，螺旋樓梯旁樹立的會議海報上，Doudna的照片和2020年諾貝爾化學獎獲得者的頭銜格外醒目，成為參會者爭相拍照的打卡點。</p><p class="ql-block">從罕見病到地球健康：基因編輯的廣闊前景</p><p class="ql-block">在長達一個半小時的演講中，Doudna系統(tǒng)地闡述了CRISPR技術從實驗室到臨床應用的轉化路徑。她首先回顧了CRISPR作為細菌免疫系統(tǒng)的進化起源，解釋了Cas9蛋白如何像分子GPS一樣定位并切割特定DNA序列。隨后，她將話題轉向當前最迫切的醫(yī)學挑戰(zhàn)之一——罕見遺傳病。全球約有3億人患有罕見病，其中80%具有遺傳基礎，但僅有不到5%的疾病有獲批的治療方法。</p><p class="ql-block">Doudna詳細介紹了基于CRISPR的體內(nèi)（in vivo）和體外（ex vivo）治療策略。她特別提到了鐮狀細胞病和β地中海貧血的治療突破：通過編輯患者自身的造血干細胞，重新編程后回輸，可以功能性治愈這些曾經(jīng)無法醫(yī)治的血液疾病。2023年和2024年，首批CRISPR療法相繼獲得FDA批準，標志著基因編輯正式進入醫(yī)學主流。Doudna還分享了她的團隊在杜氏肌營養(yǎng)不良癥、遺傳性失明等罕見病領域的最新臨床前研究數(shù)據(jù)，展示了堿基編輯（base editing）和先導編輯（prime editing）等新一代CRISPR工具如何提高精確度并降低脫靶風險。</p><p class="ql-block">然而，演講的高光時刻在于Doudna對"planet health"（地球健康）概念的闡述。她指出，基因編輯不僅是人類醫(yī)學的工具，更是應對全球生態(tài)危機的關鍵技術。在農(nóng)業(yè)領域，CRISPR可以培育出抗病蟲害、耐旱、營養(yǎng)強化的作物品種，減少農(nóng)藥使用和糧食浪費。她舉例說明了基因編輯水稻如何減少甲烷排放，以及抗病豬種的培育如何防止非洲豬瘟的傳播。在生物多樣性保護方面，基因驅(qū)動（gene drive）技術有望控制瘧疾傳播蚊媒的數(shù)量，或幫助瀕危物種抵抗入侵病原體。這些應用雖然充滿倫理爭議，但Doudna強調(diào)，在全球氣候變化和糧食安全危機面前，科學家有責任探索所有可能的技術路徑，同時建立嚴格的生物安全保障和倫理審查機制。</p><p class="ql-block">北卡羅來納的生物技術生態(tài)與產(chǎn)學研融合</p><p class="ql-block">此次研討會選擇UNC作為舉辦地，也反映了北卡羅來納州三角研究園（Research Triangle Park）在美國生物技術版圖中的戰(zhàn)略地位。作為美國最大的高科技園區(qū)之一，這里聚集了包括拜耳、諾華、百時美施貴寶等制藥巨頭的研發(fā)中心，以及大量基因治療初創(chuàng)企業(yè)。UNC醫(yī)學院在基因治療領域擁有深厚的積累，其基因治療中心（Gene Therapy Center）在腺相關病毒（AAV）載體開發(fā)方面處于世界領先水平。</p><p class="ql-block">Doudna在演講中特別提到，北卡生物技術中心（NC Biotechnology Center）對初創(chuàng)企業(yè)的支持模式值得全國借鑒。這種政府、學術界和產(chǎn)業(yè)界的緊密協(xié)作，正是將CRISPR等基礎研究發(fā)現(xiàn)轉化為臨床療法的關鍵。研討會期間，UNC化學系和生物系的師生與Doudna就RNA生物學、遞送系統(tǒng)優(yōu)化等具體技術問題進行了深入交流，展現(xiàn)了頂尖公立研究大學的學術活力。</p><p class="ql-block">結語：基因編輯時代的責任與希望</p><p class="ql-block">當下午四點半演講結束時，報告廳內(nèi)再次響起經(jīng)久不息的掌聲。Doudna不僅帶來了前沿的科學知識，更傳遞了一種科學人文主義精神——技術應該服務于人類福祉和地球可持續(xù)發(fā)展。從Oliver Smithies的基因打靶到Jennifer Doudna的CRISPR編輯，兩代諾獎得主的智慧在UNC的講臺上交匯，見證著生命科學從理解生命到設計生命的范式轉變。</p><p class="ql-block">對于在場的年輕學子而言，這場演講不僅是一次學術洗禮，更是一種職業(yè)理想的啟蒙。在問答環(huán)節(jié)，一位研究生問及如何在基礎研究與臨床應用之間找到平衡，Doudna的回答簡潔有力："始終保持對疾病背后生物學機制的好奇心，同時永遠不要忘記實驗室外的患者。"隨著第十屆Oliver Smithies研討會的圓滿落幕，北卡羅來納大學再次證明了其作為生命科學創(chuàng)新策源地的地位，而CRISPR技術所開啟的基因編輯時代，正在這里寫下新的篇章。</p> 李睿童 <p class="ql-block">2026年3月26日，北卡羅來納大學教堂山分校Medical Biomolecular Research Building內(nèi)，第10屆Oliver Smithies諾貝爾獎研討會迎來了生命科學領域的里程碑時刻。2020年諾貝爾化學獎得主、CRISPR-Cas9基因編輯技術共同發(fā)現(xiàn)者Jennifer Doudna博士蒞臨演講，以"CRISPR-powered gene editing for human and planet health"為主題，系統(tǒng)闡述了從基礎分子機制到臨床轉化的全鏈條創(chuàng)新路徑，特別是針對罕見病治療的基因組編輯策略與技術遞送體系的最新突破。</p><p class="ql-block">科學傳承：從基因打靶到CRISPR時代</p><p class="ql-block">研討會的命名本身即承載著深厚的科學傳承意義。Oliver Smithies教授作為2007年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲得者，在威斯康星大學發(fā)展了基因打靶（gene targeting）技術，開創(chuàng)了精確修飾哺乳動物基因組的先河。正如開場幻燈片所展示，Smithies教授不僅是嚴謹?shù)目茖W家，更以其對摩托車和飛行的熱愛展現(xiàn)了科學探索者的冒險精神。Doudna的演講正是在這一學術脈絡下展開——從Smithies的同源重組到CRISPR-Cas9的RNA引導切割，兩代諾獎技術共同構成了現(xiàn)代基因組工程的發(fā)展主線。</p><p class="ql-block">CRISPR機制的分子解析</p><p class="ql-block">Doudna詳細回顧了CRISPR-Cas系統(tǒng)的進化起源與作用機制。作為細菌適應性免疫系統(tǒng)的組成部分，CRISPR-Cas通過"整合-表達-干擾"三階段循環(huán)實現(xiàn)對病毒入侵的記憶與防御。演講中的機制圖清晰展示了Cas9蛋白如何與CRISPR RNA（crRNA）和反式激活crRNA（tracrRNA）形成雙RNA引導的復合物，識別靶DNA上的PAM序列（Protospacer Adjacent Motif），并通過HNH和RuvC核酸酶結構域在特定位置引入雙鏈斷裂。這種可編程的分子剪刀特性，使得CRISPR-Cas9成為能夠定位任何DNA序列的通用工具。</p><p class="ql-block">臨床轉化：從鐮狀細胞病到罕見病治療</p><p class="ql-block">演講的核心聚焦于"Tackling Rare Disease with Genome Editing: A CRISPR Path Forward"。Doudna系統(tǒng)介紹了基于CRISPR的HbF（胎兒血紅蛋白）激活策略在治療鐮狀細胞?。⊿CD）和β地中海貧血中的應用。通過靶向BCL11A基因的紅系特異性增強子區(qū)域，破壞該轉錄因子對γ-珠蛋白基因的抑制，可重新激活胎兒血紅蛋白表達，補償缺陷的成人血紅蛋白。演講展示的臨床數(shù)據(jù)表明，這一策略已從概念驗證走向臨床批準，成為全球首批獲批的CRISPR療法。</p><p class="ql-block">針對"如何從單一CRISPR療法擴展到多病種治療"這一關鍵問題，Doudna提出了模塊化遞送平臺的解決方案。她特別分享了嬰兒KJ的案例——一名患有氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）缺乏癥的新生兒，通過腺嘌呤堿基編輯器（Adenine Base Editor）精確修復了致病單堿基突變，實現(xiàn)了肝臟功能的挽救。這一案例凸顯了堿基編輯（Base Editing）和先導編輯（Prime Editing）等新一代CRISPR工具在無需雙鏈斷裂的情況下實現(xiàn)精確修復的優(yōu)勢。</p><p class="ql-block">遞送技術的創(chuàng)新突破</p><p class="ql-block">實現(xiàn)體內(nèi)基因編輯的關鍵在于高效、特異且安全的遞送系統(tǒng)。Doudna在演講中對比分析了多種遞送策略：核糖核蛋白（RNPs）和脂質(zhì)納米顆粒（LNPs）可實現(xiàn)瞬時遞送，適用于需要短期表達的編輯場景；而病毒載體則提供持久性DNA表達。她重點介紹了其團隊開發(fā)的包膜遞送載體（Enveloped Delivery Vehicles, EDVs）——一種源自慢病毒但去除復制能力的瞬時遞送系統(tǒng)。</p><p class="ql-block">EDVs通過保留VSVG等包膜蛋白實現(xiàn)廣泛的細胞嗜性，同時攜帶Cas9核糖核蛋白復合物而非DNA，確保編輯器的短期表達以降低脫靶風險。演講中的實驗數(shù)據(jù)顯示，通過優(yōu)化Cas9蛋白C端核定位信號（NLS）的數(shù)量（從2個增至8-10個），可顯著提升EDV的核內(nèi)編輯效率。這種"即插即用"（off-the-shelf）的模塊化平臺可與不同引導RNA（gRNA）和修復模板組合，加速罕見病的個性化治療開發(fā)。</p><p class="ql-block">體內(nèi)免疫細胞工程的前沿探索</p><p class="ql-block">在腫瘤免疫治療領域，Doudna展示了CRISPR技術革新CAR-T細胞療法的潛力。傳統(tǒng)CAR-T制備需要體外分離、改造和回輸患者T細胞，流程復雜且成本高昂。她介紹了兩種體內(nèi)生成CAR-T細胞的策略：一是使用工程化慢病毒（LVV）實現(xiàn)穩(wěn)定整合，二是通過LNP-mRNA實現(xiàn)瞬時CAR表達。更重要的是，通過靶向TRAC（T細胞受體α恒定區(qū)）基因座進行位點特異性整合，可在破壞內(nèi)源性TCR的同時精確插入CAR表達盒，避免隨機整合的風險并提升細胞功能。</p><p class="ql-block">演講還展示了聯(lián)合EDV和AAV6的體外CAR-T生成策略。EDV提供Cas9進行基因敲除，而AAV6作為同源定向修復（HDR）模板供體，攜帶CAR表達盒實現(xiàn)精確插入。這種"雙載體"策略顯著提高了基因修飾效率，為通用型CAR-T細胞的制備提供了技術基礎。</p><p class="ql-block">產(chǎn)學研協(xié)同與倫理考量</p><p class="ql-block">Doudna特別強調(diào)了學術與產(chǎn)業(yè)合作在加速臨床轉化中的重要性。她展示了創(chuàng)新基因組學研究所（IGI）與IDT、Aldevron、Acuitas Therapeutics、Broad Institute等機構建立的合作網(wǎng)絡，涵蓋從遺傳診斷、患者特異性細胞系開發(fā)到GMP級mRNA和LNP制備的全產(chǎn)業(yè)鏈。這種"從 birth到bedside"的8個月快速響應模式，為罕見病個體化治療建立了新范式。</p><p class="ql-block">在結語中，Doudna重申了科學家在推進技術邊界同時必須承擔的倫理責任。從Oliver Smithies開創(chuàng)的基因打靶到今日的CRISPR精準醫(yī)學，技術的力量在于解決人類疾病與生態(tài)挑戰(zhàn)，而非加劇健康不平等。隨著第十屆Oliver Smithies研討會的落幕，北卡羅來納大學再次確立了其在全球生命科學創(chuàng)新網(wǎng)絡中的樞紐地位，而CRISPR技術所開啟的編輯時代，正在將"不可治愈"的罕見病逐步轉變?yōu)榭晒芾淼穆约膊 ?lt;/p>